Гиодезоксихолевая кислота (ГДХК) уменьшила накопление жира в печени мышей без снижения массы тела. Исследователи из Университета Тиба и их коллеги связали этот эффект с иммунными клетками и ГПП-1 — гормоном, рецепторы которого служат мишенью препаратов от диабета и ожирения. Работа опубликована в Cell Reports.
В основном эксперименте мыши 12 недель получали высокожировой корм с ГДХК — 2,5 г на килограмм корма, или 0,25% его массы. По сравнению с животными на таком же рационе без добавки у них снижались глюкоза крови и содержание триглицеридов в печени, улучшались показатели печёночных ферментов. Значимых изменений массы тела не было: уменьшение стеатоза нельзя объяснить сопутствующим похудением. ГДХК усиливала окисление жирных кислот; обнаружены также признаки подавления синтеза новых жиров.
Эти механизмы интересны для лечения ожирения печени, связанного с метаболической дисфункцией (MASLD), — накопления жира в печёночных клетках на фоне обменных нарушений. Одно из ключевых наблюдений — повышение активного ГПП-1 в крови воротной вены, поступающей от кишечника к печени. У мышей без рецептора ГПП-1 ГДХК уже не уменьшала содержание печёночных триглицеридов.
Глюкагоноподобный пептид-1, или ГПП-1, участвует в регуляции глюкозы и пищевого поведения. Агонисты его рецепторов, включая лираглутид и семаглутид, связываются с ними и активируют их. Такие препараты применяют при диабете 2-го типа и ожирении. Семаглутид также одобрен в США для взрослых со стеатогепатитом без цирроза и фиброзом F2–F3, когда накопление жира сопровождается воспалением и рубцеванием печени. ГДХК повышала уровень собственного гормона; исследование не показывает, что она сама активирует его рецептор или равноценна этим препаратам.
ГДХК относится к желчным кислотам, которые участвуют в пищеварении и регулируют обмен веществ. Некоторые уже используются как лекарства: урсодезоксихолевая кислота (УДХК), например, служит основой лечения первичного билиарного холангита. Перспектива сочетать у ГДХК влияние на обмен жиров и ГПП-1 с защитными свойствами, известными для УДХК, привлекательна. Однако одинаковые эффекты, показания и безопасность из химического родства не следуют. Работа не подтверждает у ГДХК весь набор свойств УДХК.
Центральным молекулярным звеном оказался PPAR-альфа — ядерный рецептор, регулирующий гены окисления жирных кислот. Без него ГДХК не предотвращала стеатоз. Гепатоциты животных, получавших добавку, активнее потребляли кислород, что согласуется с усилением окислительного обмена.
Иммунный путь связан с инвариантными NKT-клетками, или iNKT-клетками, — особой популяцией Т-лимфоцитов. ГДХК увеличивала их число в печени и поддерживала продукцию интерферона-гамма. В клеточных опытах низкие концентрации этого белка усиливали экспрессию генов окисления жирных кислот и подавляли гены синтеза жиров; высокие давали иной эффект. Его действие нельзя считать безусловно полезным. Некоторые звенья связи между iNKT-клетками и обменом веществ в гепатоцитах ещё требуют прямого подтверждения.
Лираглутид снижал содержание печёночных триглицеридов и без iNKT-клеток. При отсутствии PPAR-альфа этот эффект исчезал, хотя вес снижался. Следовательно, действие на стеатоз в этой модели зависело от PPAR-альфа, но обходилось без iNKT-клеток. Прямого взаимодействия ГПП-1 с PPAR-альфа это не доказывает.
Результаты остаются доклиническими. Эффективность и безопасные дозы ГДХК у людей не установлены. Её влияние на воспаление, фиброз и осложнения болезни предстоит проверить в клинических исследованиях.
Терапевт, гепатолог
Заур Оруджев
Добавить комментарий